Mã Tắc theo anh đến phục vụ Lưu Bị. Ông được bổ nhiệm làm Tòng sự Kinh châu.

Năm 214, Lưu Bị đánh chiếm Tây Xuyên của Lưu Chương, Mã Tắc được gọi vào Thục giữ chức Thành Đô lệnh, Thái thú quận Việt Tuyển.

Mã Tắc có tài, thích bàn luận việc quân sự nên thừa tướng Gia Cát Lượng rất trọng vọng ông. Nhưng Lưu Bị trước khi mất (223) lại khuyên Gia Cát Lượng không nên trọng dụng Mã Tắc vì ông là người khoác lác và hay nói quá sự thật[2].

Gia Cát Lượng không để ý tới lời dặn của Lưu Bị, thăng Mã Tắc làm tham quân và hay gọi ông đến thảo luận việc quân sự, thường nói rất lâu, tỏ ra rất hợp nhau.

Năm 225, Gia Cát Lượng mang quân đi nam chinh đánh lực lượng nổi dậy của Ung Khải tại Nam Trung[3] đã phản Thục theo Ngô. Mã Tắc ở lại Thành Đô. Khi chia tay lên đường, Gia Cát Lượng hỏi ông kế sách, ông khuyên Gia Cát Lượng:

Hôm nay ngài dùng vũ lực dẹp họ thì mai có cơ hội họ lại làm phản. Muốn diệt sạch chúng để trừ hậu họa thì kẻ nhân từ không nên làm thế, mà trong lúc vội vã càng khó làm được. Đạo dùng binh nên công tâm là thượng sách, công thành là hạ sách; tâm chiến là thượng sách, binh chiến là hạ sách, hy vọng ngài có thể khiến chúng tâm phục, Nam Trung tự nhiên yên định.

Gia Cát Lượng làm theo kế của Mã Tắc, nhiều lần bắt rồi lại tha cho thủ lĩnh địa phương Mạnh Hoạch, cuối cùng Mạnh Hoạch cảm phục xin quy phục Thục Hán.

Trong cuộc Bắc phạt lần thứ nhất, Mã Tắc là người đã bày kế ly gián để Ngụy Đế Tào Duệ cách chức Đại Đô Đốc của Tư Mã Ý khiến quân Ngụy thua hết trận này đến trận khác[cần dẫn nguồn]. Điều này khiến Gia Cát Lượng càng tin cậy Mã Tắc hơn.